TAZ 유전자 조절은 다낭성신장 질환(ADPKD)에서 낭종의 크기와 수를 줄이는 데 효과적이며, 이는 주로 TAZ–Wnt–β-catenin–c-MYC 신호 축을 통해 낭종 형성을 억제합니다.
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1. 낭종 크기 감소
TAZ 억제는 신장 내 낭종의 직경을 현저히 감소시킵니다. Pkd1 유전자가 결손 된 쥐 모델에서 TAZ를 추가로 제거하자 큰 낭종의 비율이 줄어들고, 신장 대 체중 비율(2KW/TBW)이 정상 수준으로 회복되었습니다. 이는 TAZ가 AXIN1과 상호작용하는 것을 막아 β-catenin의 핵 내 축적을 줄이고, 결과적으로 세포 증식과 낭종 확장을 억제하기 때문입니다.
2. 낭종 수 감소
TAZ 결손은 Pkd1 결손 쥐에서 낭종 형성 자체를 감소시킵니다. TAZ가 없는 경우, 신장 조직 내 새로운 낭종 발생률이 50% 이상 줄어들었습니다. TAZ 조절은 낭종 내피 세포의 과도한 증식을 막아 낭종 수를 줄이며, Pkd1/Taz 이중 결손 쥐에서는 세포 분열 지표(Ki-67)가 정상 수준으로 돌아왔습니다.
3. 신기능 개선
TAZ 억제는 신장 기능 저하를 늦추는 효과도 있습니다. 혈중 요소 질소(BUN) 수치가 Pkd1 결손 쥐 대비 30% 이상 감소했으며, Masson 삼색 염색 결과 TAZ 결손이 신장 섬유화를 40% 이상 완화시키는 것으로 나타났습니다.
4. 분자적 기전
- c-MYC 발현 감소: TAZ는 β-catenin과 함께 c-MYC 유전자 발현을 촉진하는데, TAZ를 억제하면 c-MYC 단백질 수준이 낮아져 낭종 성장이 억제됩니다.
- TAZ–AXIN1 상호작용 차단: 정상적인 신장에서는 TAZ가 PKD1과 결합하여 β-catenin을 억제합니다. 하지만 PKD1이 결손 되면 TAZ가 AXIN1과 결합하여 β-catenin을 활성화하는데, TAZ 조절은 이러한 비정상적인 상호작용을 차단하여 낭종 형성을 막습니다.
5. 임상적 의의
TAZ 조절은 ADPKD 치료의 새로운 가능성을 제시하고 있습니다. TAZ 억제제(예: Endo IWR1)는 동물 모델에서 낭종 성장을 60% 이상 억제하며, 현재 임상 전단계 연구가 진행 중입니다. 또한, mTOR 억제제(라파마이신)와 TAZ 조절제를 함께 사용하면 낭종 억제 효과가 더욱 상승하는 시너지 효과도 확인되었습니다.
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요약하자면, TAZ 유전자 조절은 낭종의 크기를 줄이고, 새로운 낭종 형성을 억제하며, 신장 기능을 보존함으로써 다낭성신장 질환의 진행을 늦추는 핵심적인 전략으로 주목받고 있습니다. 동물 실험에서 나타난 유의미한 결과들은 향후 인체 적용 가능성에 대한 기대를 높이고 있습니다.